Après une première mission ISS de dix jours en 2002, Frank De Winne va se rendre une nouvelle fois à bord de la station en mai 2009, pour une durée de six mois, dans le cadre d’une mission Soyouz qui décollera de Baïkonour (Kazakhstan).
A l’occasion de cette mission, l’équipage permanent de la station passera de 3 à 6 membres. Les astronautes pourront ainsi se consacrer davantage à des recherches scientifiques et techniques ainsi qu’à des activités opérationnelles et d’assemblage.
Frank De Winne exécutera des expériences mises au point par des chercheurs du monde entier, en tirant pleinement parti des installations de l’ISS et en particulier du laboratoire européen Columbus. Ces expériences consisteront notamment à étudier des problématiques liées à la préparation des missions à long terme d’exploration du système solaire (ex : contremesures pour lutter contre l’ostéoporose, recyclage du CO2 par des organismes végétaux, production d’aliments dans l’espace). Du point de vue opérationnel, Frank De Winne jouera un rôle déterminant dans la manipulation des bras robotiques de l’ISS et du module Kibo, qui seront mis à contribution pour installer des charges utiles à l’extérieur du laboratoire japonais.
A l’automne, Frank De Winne deviendra le premier Européen à exercer les fonctions de commandant de l’ISS. A ce titre, il sera responsable du fonctionnement et de la protection de tous les éléments, équipements et charges utiles de l’ISS, de même qu’il sera chargé de diriger l’équipage et de veiller à sa sécurité.